Łukasz Sieńczewski specjalista ds. żywienia Centrum Medyczne VitaImmun w Poznaniu
dr n. biol. Patrycja Szachta Centrum Medyczne VitaImmun w Poznaniu

Mikroflora jelitowa i nadwrażliwości pokarmowe u dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu – co wiemy? Autyzm to zaburzenie rozwojowe oraz funkcjonalne związane z pracą mózgu i układu nerwowego człowieka. Po raz pierwszy został opisany w 1943 r. przez austriacko-amerykańskiego lekarza psychiatrę Leo Kannera i początkowo był traktowany jedynie jako schorzenie o podłożu psychicznym. Wraz z rozwojem wiedzy i procesów badawczych prowadzonych w tym kierunku zmienił się sposób postrzegania autyzmu, który obecnie klasyfikowany jest razem z podobnymi zaburzeniami neuro rozwojowymi i opisywany szerzej.

Obecnie uznaje się, że patogeneza choroby ma podłoże wieloczynnikowe, a w jej powstanie zaangażowane są zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe.

Autyzm jako zaburzenie neurorozwojowe, ze względu na mnogość współistniejących jednoczasowo objawów, zaliczany jest do szerokiej grupy schorzeń określanych jako ASD (spektrum zaburzeń autystycznych). U chorych występują zaburzenia w codziennym funkcjonowaniu określane jako triada autystyczna. Pojęcie to obejmuje zaburzenia rozwoju społecznego, nieprawidłowości w zakresie komunikacji, zarówno werbalnej, jak i niewerbalnej, oraz zaburzenia behawioralne [1].

Nad częstością występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu prowadzone są badania niemal na całym świecie. Ich wyniki różnią się między sobą w nieznaczny sposób: np. z badań prowadzonych w Stanach Zjednoczonych wynika, że na terenie USA w 1978 r. ASD diagnozowano u jednego na 10 000 dzieci; niespełna 20 lat później liczba ta wzrosła do jednego na 250 dzieci od 3. do 10. roku życia, a już w 2007 r. – jednego na 150 dzieci w wieku 8 lat. Według danych Autism Europe z 2009 r. ok. 0,6% populacji Unii Europejskiej (czyli 5 mln osób) dotknięte jest autyzmem. Departament Zdrowia Wielkiej Brytanii tymczasem podaje najnowsze krajowe dane, z których wynika, podobnie jak w przypadku USA, że ASD zdiagnozowano u jednego na 150 dzieci. W Polsce szacuje się, że na autyzm cierpi ok. 30 000 osób (dzieci i dorosłych), ale liczba ta może być znacznie większa. Jedno jest pewne – z roku na rok liczba chorych na autyzm na całym świecie zwiększa się [2, 3, 4, 5].

Objawy zaburzeń ze spektrum autyzmu są bardzo różne i niejednoznaczne, co często utrudnia postawienie wczesnej i pewnej diagnozy. Jednak do tych występujących najczęściej, definiowanych jako charakterystyczne, zalicza się: ograniczony kontakt wzrokowy, problem z rozróżnieniem osób najbliższych, unikanie bezpośredniego kontaktu fizycznego, a także brak interakcji z otoczeniem. U dzieci z ASD bardzo często występuje też znacznie obniżony lub znacznie podwyższony próg wrażliwości na bodźce płynące z otoczenia. I właśnie ta mnogość sygnałów stanowi problem we wczesnym i jednoznacznym diagnozowaniu choroby [6, 7].

Autyzm jest zespołem zaburzeń trwającym całe życie. Tak jak już zostało wspomniane, objawy nie są stałe i jednoznaczne, co więcej, zmieniają się wraz z rozwojem człowieka. Literatura podaje, że u dzieci pierwsze objawy choroby pojawiają się do trzeciego roku życia. Jednocześnie zaznacza się, iż u 60% z nich pierwsze symptomy choroby pojawiają się już w pierwszym roku życia, a u aż 30% z tej grupy w okolicach drugiego roku życia następuje regres rozwoju.

Warto też zaznaczyć, że autyzm diagnozowany jest czterokrotnie częściej u chłopców niż u dziewczynek, przy czym u dziewcząt przebieg choroby jest mocniej nasilony

Obecnie uznaje się, że patogeneza choroby ma podłoże wieloczynnikowe, a w jej powstanie zaangażowane są zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Wśród czynników środowiskowych można wymienić: czynniki ciążowo-porodowe, toksyczne (m.in. związki rtęci oraz ołowiu) oraz infekcyjne (m.in. wirus różyczki, wirus Borna, zaburzenia mikrobioty jelitowej). Najnowsze dane wskazują, że obecny wielogenowy model dziedziczenia zakłada co najmniej od 3 do 15 genów. U ok. 10% osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu diagnozuje się współistniejące równolegle inne choroby genetyczne, takie jak: zespół Angelmana, fenyloketonuria, neurofibromatoza typu 1 [6, 9].

U licznej grupy osób ze zdiagnozowanym ASD obserwuje się też częste dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Są to przede wszystkim: nadmierne wytwarzanie gazów jelitowych, bóle brzucha, biegunki, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijania, zaparcia oraz pojawiające się niestrawione resztki pokarmu w kale. Szczególnie u małych pacjentów, ze względu na ograniczony kontakt i interakcję z otoczeniem, dolegliwości te bardzo często nie są sygnalizowane wprost, ale poprzez nienaturalne dla dzieci zachowania: nadpobudliwość ruchową, agresję, samookaleczanie i wiele innych. W 1998 r. zespół londyńskich lekarzy pod kierunkiem gastroenterologa Andrew Wavefielda przeprowadził badania na grupie dzieci ze zdiagnozowanym autyzmem, u których zanotowano występowanie bólu brzucha i biegunki. U części z nich stwierdzono wówczas m.in. guzkowy przerost grudek chłonnych jelita krętego oraz cechy nieswoistego zapalenia jelita grubego. W badaniach o podobnym podłożu merytorycznym, prowadzonych w kolejnych latach, stwierdzono m.in. zapalenie błony śluzowej żołądka, przewlekłe zapalenie błony śluzowej dwunastnicy czy nacieki eozynofilowe [6, 7, 10, 11, 12, 13].

Prawdopodobnym czynnikiem wywołującym patologię ze strony przewodu pokarmowego jest zaburzenie mikrobioty jelitowej, jednego z elementów składających się na barierę jelita cienkiego (ang. Leaky Gut Syndrome), które w konsekwencji prowadzi do jej uszkodzenia.

Mikrobiota jelitowa bierze udział m.in. w trawieniu składników pokarmowych, produkcji witamin z grupy B i K, wytwarzaniu krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Zapewnia też prawidłowe funkcjonowanie układu immunologicznego, a także ma znaczący wpływ na prawidłowe dojrzewanie enterocytów, które stanowią podstawowy element strukturalny bariery jelitowej.

Poza mikrobiotą jelitową oraz enterocytami, połączonymi ze sobą ścisłymi łączeniami (ang. tight junction), barierę jelitową budują także kępki Peyera, warstwy śluzu, wydzielnicza immunoglobulina A, komórki M, APC oraz limfocyty.

Prawidłowo funkcjonująca bariera jelitowa cechuje się selektywną przepuszczalnością. Oznacza to, że z jelita do organizmu wchłaniają się jedynie prawidłowo strawione składniki pokarmowe, witaminy oraz elektrolity. Składniki, które nie zostały w pełni strawione, toksyny środowiskowe i bakteryjne, nie mają możliwości przedostania się do wnętrza organizmu i zostają z niego usunięte.

W momencie uszkodzenia bariery jelitowej traci ona swoją zdolność do selektywnego wchłaniania.

Do układu krwionośnego zaczynają przenikać cząstki pokarmowe, toksyny środowiskowe i bakteryjne oraz bytujące w jelicie drobnoustroje, które przekraczając barierę krew – mózg mogą upośledzać rozwój komórek mózgowych oraz uniemożliwiać ich prawidłowe funkcjonowanie. Zwiększoną przesiąkliwość bariery jelita cienkiego obserwuje się u 43–76% dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Na zmniejszoną integralność błony śluzowej jelita cienkiego u badanych dzieci może wpływać zaistniały stan zapalny, stres emocjonalny oraz zaburzenia równowagi mikrobioty jelitowej [14, 15]. Po raz pierwszy zauważono możliwą korelację pomiędzy mikrobiotą jelitową a rozwojem ASD podczas badań prowadzonych po 2000 r. Grupę badanych dzieci ze spektrum autyzmu poddano wówczas terapii wankomycyną. Już w trakcie jej trwania zauważono u nich znaczną poprawę kliniczną. Wankomycyna jest substancją słabo wchłanianą z przewodu pokarmowego, co oznacza, że działa przede wszystkim w jego obrębie. Zdaje się to potwierdzać udział mikrobioty jelitowej w patomechanizmie rozwoju zaburzeń osób z ASD. Należy zaznaczyć, że poprawa zauważana była w trakcie terapii, ale dwa tygodnie po zaprzestaniu leczenia objawy pojawiały się ponownie [6, 16, 17, 18]. Przypuszcza się, iż wynika to z całościowego zaburzenia mikrobioty jelitowej. Z tego względu aktualnie uważa się, iż zastosować należy celowaną terapię probiotykami i prebiotykami w celu przywrócenia prawidłowego jakościowego i ilościowego składu ekosystemu jelitowego. Jest to postępowanie całkowicie bezpieczne, wpływające korzystnie na funkcjonowanie całego organizmu, a jednocześnie pozbawione działań niepożądanych, jakie charakteryzują antybiotykoterapię.

Dieta eliminacyjna

U osób z ASD bardzo często obserwuje się niedobory enzymatyczne, m.in. dipeptydylopeptydazy IV (DPP-IV). Należy ona do grupy dipeptydaz i jest wytwarzana w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego. Nieprawidłowości wytwarzania tego enzymu mogą mieć podłoże genetyczne, ale mogą też być następstwem uszkodzenia jelita. Najważniejszym zadaniem dipeptydylopeptydazy IV jest udział w prawidłowym przebiegu końcowego procesu trawienia białek. W przypadku występowania nieprawidłowości w tym procesie mogą powstawać egzorfiny, nazywane także neuroaktywnymi peptydami. Wykazują one właściwości opioidopodobne, zbliżone do tych pojawiających się po zażyciu morfiny lub heroiny, wykazując tym samym działanie halucynogenne czy powodując obniżenie odczuwania bólu oraz strachu. Egzorfiny mają też zdolność do przenikania bariery krew – mózg, zakłócając przy tym prawidłowy rozwój mózgu i nasilając zachowania typowe dla osób z ASD [19, 20, 21, 22]. Zaburzenia struktury bariery jelita cienkiego oraz jej zwiększona przepuszczalność prowadzą do wzmożonego przenikania powstałych egzorfin do krwiobiegu. Stamtąd docierają one do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie aktywizują dzia- łania destrukcyjne wobec mózgu. Dwoma najczęściej opisywanymi egzorfinami jest kazomorfina – powstała w procesie trawienia kazeiny oraz gliadomorfina – powstała w procesie trawienia glutenu. Pojawienie się we krwi egzorfin prowadzi do powstania przeciwciał IgG (jednego z głównych elementów układu odpornościowego), które łącząc się z antygenami pokarmowymi, tworzą kompleksy immunologiczne. W momencie ich kumulacji w organizmie dochodzi do powstania ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Badania przeprowadzone przez Trajkovskiego i wsp. na dzieciach z zaburzeniami ze spektrum autyzmu wykazały znacznie podwyższony poziom przeciwciał klasy IgG w kierunku kazeiny, alfa-laktoalbumin, beta-laktoglobulin w porównaniu do grupy dzieci zdrowych [23].

Prawdopodobnym czynnikiem wywołującym patologię ze strony przewodu pokarmowego jest zaburzenie mikrobioty jelitowej, jednego z elementów składających się na barierę jelita cienkiego (ang. Leaky Gut Syndrome), które w konsekwencji prowadzi do jej uszkodzenia.

Obecnie najczęściej zalecaną dietą dla osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu jest dieta eliminacyjna, wykluczająca z codziennego jadłospisu gluten oraz kazeinę. Podejście do diety powinno być restrykcyjne, a więc niepozwalające na pojawienie się nawet śladowych ilości tych związków w spożywanych produktach. Badania wykazują, że odpowiednio prowadzona dieta eliminacyjna może prowadzić do zmniejszenia, a nawet zniesienia objawów typowych dla osób ze spektrum autyzmu. Korzystny wpływ diety eliminacyjnej zgłaszany jest przez coraz szerszą grupę rodziców dzieci z ASD. W badaniu ankietowym przeprowadzonym w 2006 r. wśród rodziców dzieci autystycznych aż 30% z nich raportowało znaczną poprawę w zachowaniu dziecka po kilku tygodniach od wprowadzania u nich diety eliminacyjnej. Natomiast podczas badań prowadzonych przez Ashwooda i wsp. na grupie dzieci z ASD zauważono zmniejszenie udziału eozynofilii w nacieku zapalnym jelita w grupie leczonej dietą bezkazeinową i bezglutenową. Podczas innego badania u części chorych zastosowanie naltreksonu (antagonisty opioidowego) wpłynęło na poprawę mowy, kontaktów społecznych oraz zmniejszało autoagresję. Wydaje się to potwierdzać skuteczność diety wykluczającej gluten i kazeinę oraz jej wpływ na poprawę stanu tak fizycznego, jak i psychicznego osób z ASD [21, 24, 25, 26]. Należy jednak podkreślić, że stosowanie diety eliminacyjnej nie może być traktowane jako szablonowe i jedyne podejście do terapii osób z ASD.

Istnieje bowiem wiele badań, które nie potwierdziły skuteczności tej diety, a teoria opioidowa wciąż pozostaje w sferze rozwa- żań teoretycznych i obecnie brakuje prawidłowo zaprojektowanych badań, zaakceptowanych przez środowisko naukowe [27]. W momencie, w którym zostanie wdrożona dieta eliminacyjna, wykluczają- ca gluten i kazeinę, i zostanie zauważona poprawa, wówczas jednym z zaleceń może być wykonanie badania na alergie IgG-zależne, co zwiększa prawdopodobieństwo wyeliminowania wszystkich potencjalnych peptydów opioidopodobnych z diety, do których należą m.in. ryż czy szpinak. Podejście do każdego pacjenta powinno być jednak indywidualne. Podsumowanie U podłoża zaburzeń ze spektrum autyzmu leży wiele różnych czynników zarówno genetycznych, jak i środowiskowych. Dlatego też działania mające na celu złagodzenie objawów oraz poprawę funkcjonowania społecznego osób z ASD muszą być prowadzone wielotorowo, z uwzględnieniem m.in. przywrócenia równowagi mikrobioty jelitowej, uszczelnienia nabłonka jelita cienkiego i identyfikacji alergizujących w typie opóźnionym pokarmów, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia wpływu peptydów opioidowych na ośrodkowy układ nerwowy. n

W naszym ośrodku przeprowadzane są badania diagnostyczne dla pacjentów z całej Polski w aspekcie oceny:

• zaburzeń mikroflory jelitowej, z indywidualnymi wskazaniami do probiotykoterapii i prebiotykoterapii
• zaburzeń funkcjonowania przewodu pokarmowego
• alergii i nietolerancji pokarmowych
• kwasów metabolicznych w moczu wraz z indywidualnie dobraną propozycją suplementacji

Bibliografia:

1. Rapin I. Autism. N. Engl. J. Med., 1997, 337, 2, 97–104.

2. Blake J., Hoyme H.E., Crotwell P.L. A brief history of autism, the autism/ vaccine hypothesis and a review of the genetic basis of autism spectrum disorders. S D Med 2013. Spec no: 58–65.

3. Barrett R.P. Is there an autism epidemic? Brown University Child and Adolescent Behavior Letter 2004; 20, 7–8.

4. Bertrand J., Mars A., Boyle C. i wsp. Prevalence of autism in a United States population: The Brick Township, New Yersey, investigation. Pediatrics, 2001; 108, 5, 1155–1161.

5. Autism and Developmental Disabilities Monitoring (ADDM) Network; Content source: National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, 23.03.2016, www.cdc.gov/ ncbddd/autism/addm.htm.

6. Wasilewska J., Jarocka-Cyrta E., Kaczmarski M. Patogeneza zaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci z autyzmem. Pol Merk Lek 2009; 27(157), 40–43.

7. Horvath K., Perman J.A. Autism and gastrointestinal symptoms. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4(3), 251–258.

8. Rossignol D.A. Hyperbaric oxygen therapy might improve certain pathophysiological findings in autism. Med. Hypotheses, 2007; 68, 6, 1208–1227.

9. Zafeiriou D.I., Ververi A., Vargiami E. Childhood autism and associated comorbidities. Brain Dev. 2007; 29, 5, 257–272.

10. Afzal N., Murch S., Thirrupathy K. i wsp. Constipation with acquired megarectum in children with autism. Pediatrics, 2003; 112, 4, 939–942.

11. Ashwood P., Anthony A., Pellicer A.A. i wsp. Intestinal lymphocyte populations in children with regressive autism: evidence for extensive mucosal immunopathology. J. Clin. Immunol., 2003; 23, 6, 504–517.

12. Kuddo T., Nelson K.B. How common are gastrointestinal disorders in children with autism? Curr. Opin. Pediatr., 2003; 15, 3, 339–343.

13. Wakefield A.J., Murch S.H., Anthony A. i wsp. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet, 1998; 351, 9103, 637–641.

14. Arrieta M.C., Bistritz L., Meddings J.B. Alterations in intestinal permeability. Gut 2006; 55(10), 1512–1520.

15. D’Eufemia P., Cell M., Finnocchiaro R. Abnormal intestinal permeability in children with autism. Acta Paediatr 1996; 85, 1076–1079.

16. Łoś-Rycharska E., Czerwionka-Szaflarska M. Alergia pokarmowa typu III. Pediatria Polska 2013; 88(3), 258–262.

17. Finegold S.M., Molitoris D., Song Y., Liu C., Vaisanen M.L., Bolte E., McTeague M., Sandler R., Wexler H., Marlowe E.M., Collins M.D., Lawson P.A., Summanen P., Baysallar M., Tomzynski T.J., Read E., Johnson E., Rolfe R., Nasir P., Shah H., Haake D.A., Manning P., Kaul A. Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clin Infect Dis 2002; 35, S6–16.

18. Sandler R.H., Finegold S.M., Bolte E.R., Buchanan C.P., Maxwell A.P., Vaisanen M.L., Nelson M.N., Wexler H.M. Short-term benefit from oral vancomycin treatment of regressive -onset autism. J Child Neurol 2000; 15, 429–35.

19. Reichelt K.L., Knivsberg A.M. Can the pathophysiology of autism be explained by the nature of the discovered urine peptides? Nutr. Neurosci. 2003; 6, 1, 19–28.

20. Reichelt K.L., Knivsberg A.M. The possibility and probability of a gut-to -brain connection in autism. Ann Clin Psychiatry 2009; 21, 205–211.

21. Hozyasz K.K., Gryglicka H., Żółkowska J. Dieta bezglutenowa a leczenie zaburzeń ze spektrum autyzmu – skrótowy przegląd piśmiennictwa. Prz Gastrol 2010; 5(4), 195–201.

22. Dettmer K., Hanna D., Whetstone P. i wsp. Autism and urinary exogenous neuropeptides: development of an online SPE-HPLC-tandem mass spectrometry method to test the opioid excess theory. Anal. Bioanal. Chem. 2007; 388, 8, 1643–1651.

23. Trajkovski V., Petlichkovski A., Efinska-Mladenovska O. Higher Plasma Concentration of Food-Specific Antibodies in Persons With Autistic Disorder in Comparison to Their Siblings. Focus Autism Other Dev Disabl 2008; 23(3), 176–185.

24. Elder J.H. The gluten-free, casein-free diet in autism: an overview with clinical implications. Nutr Clin Pract 2008; 23, 583–588.

25. Millward C., Ferriter M., Calver S., Connell-Jones G. Gluten-andcasein-free diets for autistic spectrum disorder. Cochrane Database Syst Rev 2008; 2, CD003498.

26. Campbell M., Anderson L.T., Small A.M. i wsp. Naltrexone in autistic children: behavioral symptoms and attentional learning. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 1993; 32, 6, 1283–1291.

27. Dettmer K., Hanna D., Whetstone P. i wsp. Autism and urinary exogenous neuropeptides: development of an on-line SPE-HPLC-tandem mass spectrometry method to test the opioid excess theory. Anal. Bioanal. Chem. 2007; 388, 8, 1643–1651.