Rola probiotyków w chorobach alergicznych

Częstość występowania chorób alergicznych we współczesnym świecie systematycznie wzrasta. Przyczyn tego zjawiska upatruje się w  postępującym zanieczyszczeniu środowiska. Coraz częściej wskazuje się również na wzrost higieny życia jako czynnik spustowy choroby. Tezy te potwierdza fakt, iż mieszkańcy wsi cierpią na alergię średnio aż dwukrotnie rzadziej niż mieszkańcy miast. Postępująca skala problemu ukazuje konieczność poszukiwania szybkich, skutecznych i  mało obciążających metod łagodzących objawy choroby. Aktualna wiedza dotycząca probiotyków wskazuje na potencjalną ich efektywność zarówno w  profilaktyce, jak i  łagodzeniu objawów alergii.

Mechanizm powstawania alergii i rola ekosystemu jelitowego w chorobach alergicznych

Zasadniczo na proces powstania alergii pokarmowej mają wpływ zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Alergeny pokarmowe to białka lub glikoproteiny tolerowane przez osoby zdrowe, natomiast spożywane przez alergików wywołują u  nich immunologicznie uwarunkowaną, nieprawidłową odpowiedź organizmu. Molekularne cechy alergenu, tj. struktura oraz właściwości biochemiczne i fizykochemiczne, decydują o  jego sile alergizującej. Objawy kliniczne alergii pokarmowej mogą obejmować układ oddechowy (astma, przewlekły nieżyt nosa, nawracające zapalenie płuc), skórę (atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) oraz przewód pokarmowy (nawracające biegunki, zapalenie jelita grubego, manifestujące się obecnością świeżej krwi w stolcu lub mikrokrwawieniami). Biopsja jelita cienkiego w przypadku alergii pokarmowej nie wykazuje zaniku kosmków jelitowych, ale sporadycznie częściowe ogniskowe ubytki [1]. Alergeny pokarmowe indukują odpowiedź immunologiczną obejmują- cą: a) reakcje typu 1, czyli tzw. natychmiastowe, IgE-zależne, b) reakcje IgE-niezależne typu 2, 3 i 4 (według Gella i Coombsa). Reakcje typu 1  określane są jako rzeczywista alergia pokarmowa, natomiast pozostałe typy są często utożsamiane z objawami nietolerancji pokarmowej [2].

Alergia pokarmowa to aktualnie jedna z najpowszechniej występujących jednostek chorobowych, głównie w  krajach wysoko rozwiniętych. Szacuje się, że pojawia się ona u około 5,4-9,3% niemowląt oraz 1,4-2,4% osób dorosłych, a do głównych pokarmów alergizujących należą: białka mleka krowiego, soi, jaj kurzych, orzeszków ziemnych, pszenicy oraz owoców morza [3].

Największe ryzyko wystąpienia alergii występuje od momentu urodzenia do około 2  r.ż., lecz najwyższy procent zachorowań odnotowuje się w  1 r.ż. Ma to związek z  niedojrzałością bariery jelitowej dziecka. Kolonizacja przewodu pokarmowego noworodka rozpoczyna się zaraz po urodzeniu, głównie przez drobnoustroje pochodzące od matki. W pierwszej kolejności są to bakterie Escherichia coli, a następnie Lactobacillus. U  noworodków karmionych piersią dominują bakterie z rodzaju Bifidobacterium. Proces kolonizacji jest stopniowy i  dopiero około 2  r.ż. skład ilościowy i  jakościowy mikroflory przewodu pokarmowego dziecka przypomina mikroflorę osoby dorosłej, z  przewagą bezwzględnych beztlenowców Bacteroides. Ponadto niepatogenne formy bakterii, które jako pierwsze kolonizują przewód pokarmowy dziecka, stają się jednymi z  pierwszych antygenów stymulujących rozwój oraz dojrzewanie układu immunologicznego [4]. Prawidłowy ekosystem jelitowy stanowi przeciwwagę dla aktywności limfocytów Th2, a w konsekwencji sprzyja powstawaniu tolerancji pokarmowej. Podstawą alergii jest zakłócony mechanizm immunologiczny, prowadzący do zaburzenia równowagi stosunku limfocytów Th1/Th2 na korzyść Th2. Nadmierna higienizacja życia prowadzi do zaburzeń w  składzie ilościowym i  jakościowym mikroflory jelitowej, a  to przyczynia się do zmniejszonej aktywacji limfocytów Th1, które związane są z odpowiedzią przeciwinfekcyjną. Dochodzi wówczas do upośledzonego wychwytu alergenów pokarmowych, a następnie do produkcji przez limfocyty Th2 interleukiny 4  (IL-4) –  cytokiny stymulującej limfocyty B do różnicowania się w kierunku immunoglobulin klasy IgE oraz do produkcji IL-5, regulującej dojrzewanie eozynofilów [5].

Obecnie dużą uwagę przywiązuje się do roli przeciwciał IgG w  alergii pokarmowej –  tzw. alergii typu 3  (IgG-zależ- nej), identyfikowanej, jak uprzednio wspomniano, z  nietolerancją pokarmową. Wzrost stężenia przeciwciał IgG w  odpowiedzi na określone antygeny pokarmowe i  związane z  tym objawy są coraz częściej przedmiotem zainteresowania klinicystów. Atkinson i  wsp. wykazali istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów zespołu jelita nadwrażliwego (IBS) po wprowadzeniu diety eliminacyjnej, opartej na wynikach swoistych antygenowo IgG [6]. Podobne sukcesy odnotował zespół Bentza, uzyskując istotną redukcję liczby stolców u  pacjentów z  chorobą Crohna [7]. Coraz częściej podnosi się znaczenie przeciwciał IgG również w  chorobach alergicznych. Uważa się, iż u  podłoża alergii typu 3  leży przerwanie ciągłości bariery jelitowej, dzięki czemu cząsteczki spożywanego pokarmu przenikają do krwi, wywołując reakcję immunologiczną. Pojawiają się objawy alergii pokarmowej, tzw. opóźnionej – wystąpienie objawów jest oddalone czasowo od kontaktu z antygenem, nawet o kilkadziesiąt godzin. Jak wskazuje Isolaurii i  wsp., wykluczenie z  diety alergenów powodujących reakcję typu IgG może być równie skuteczne w  praktyce klinicznej jak powszechnie uznawana metoda eliminacji pokarmów wywołujących reakcję alergiczną typu 1 [8]. Należy jednak podkreślić konieczność dalszych badań nad mechanizmem powstawania alergii typu 3 i dokładnym jej znaczeniem w alergii pokarmowej.

Probiotyki a choroby alergiczne

Wpływ bakterii jelitowych na kształtowanie odpowiedzi immunologicznej stał się podstawą licznych badań nad probiotykami i ich korzystnym wpływem na układ odpornościowy organizmu. Zauważono, iż szczepy probiotyczne mogą modulować zarówno odpowiedź komórkową, jak i  humoralną. Mikroflora jelitowa oddziałuje na cały organizm za pośrednictwem układu limfatycznego GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), ściśle związanego z przewodem pokarmowym. GALT jest integralną częścią układu odpornościowego, związanego z błonami śluzowymi, tzw. MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) [9]. Probiotyki zwiększają tolerancję na antygeny pokarmowe poprzez wpływ na stan czynnościowy komórek epitelialnych jelita oraz komórek dendrytycznych, rozmieszczonych wśród enterocytów. Ponadto zmniejszają przepuszczalność błony śluzowej jelit oraz wzmacniają barierę immunologiczną, dzięki zwiększonemu wydzielaniu. Ocenia się, iż zwiększone wydzielanie IgA jest w  stanie chronić śluzówkę jelit przed wnikaniem alergenów pokarmowych, czego konsekwencję stanowi zmniejszona reakcja zapalna i  nadwrażliwość jelit. Wykazano także, że szczepy probiotyczne mogą zmieniać właściwości immunomodulujące białek obecnych w  pokarmie, prowadząc tym samym do ograniczenia wydzielania IgE i aktywacji eozynofilów w organizmie [5].

Bjorksten i  wsp. wykazali, że istnieje zależność pomiędzy składem mikroflory jelitowej a  wystąpieniem choroby alergicznej. Poddano analizie mikroflorę jelitową 2-letnich dzieci z Estonii oraz Szwecji [10]. U dzieci z objawami alergii odnotowano zmniejszoną liczbę bakterii z rodzaju Lactobacillus oraz Bacteroides. Częściej występowały natomiast bakterie tlenowe typu Coli oraz Staphylococcus aureus.

Badania epidemiologiczne przeprowadzone w  Szwecji i  Estonii wykazały wyższą częstość występowania Lactobacilli i Eubacetria, a jednocześnie niższą częstość zachorowań na choroby alergiczne u dzieci z Estonii. Dzieci szwedzkie, zgodnie z  higieniczną teorią powstawania alergii pochodzące z kraju bogatszego, częściej zapadały na omawianą jednostkę chorobową, a ponadto w ich mikroflorze przeważały pałeczki Clostridia, przede wszystkim Clostridium difficile.

Jak dotąd leczenie alergii pokarmowej opierało się przede wszystkim na eliminacji alergizujących pokarmów, ale ostatnio wyraźnie wskazuje się na celowość zastosowania probiotyków. Należy jednak zaznaczyć, iż zastosowanie probiotyków w zapobieganiu alergii wydaje się mieć większe znaczenie niż w jej leczeniu [5].

Pojawiły się doniesienia o  skuteczności szczepu Lactobacillus casei Shirota (LcS) w łagodzeniu objawów alergii na pyłki traw. Przez 5 miesięcy grupie badanej podawano mleko z LcS, natomiast grupa kontrolna otrzymywało mleko bez szczepu probiotycznego. Badanie obejmowało okres przed pyleniem traw, w  jego trakcie oraz po nim. Pacjentom przez cały czas trwania analizy oznaczano w surowicy krwi całkowite stężenie przeciwciał klasy IgE oraz poziom IgG i IgE na specyficzne alergeny pyłków traw. W tym samy czasie oznaczano poziom cytokin w  komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. W  grupie badanej odnotowano istotnie niższy poziom przeciwciał IgE w krwi w stosunku do grupy kontrolnej. Wzrósł natomiast poziom przeciwciał klasy IgG. Ponadto w  grupie badanej wykazano spadek poziomu IL-5, IL-6 oraz INF-γ, w porównaniu do grupy placebo [11].

Aktualny stan wiedzy wskazuje na efektywność szczepów probiotycznych w zmianach atopowych. Termin ‘atopia’, wprowadzony po raz pierwszy w 1923 r. przez Coca i Cooke’a, definiuje genetyczną skłonność do powstania reakcji immunologicznych typu 1 w odpowiedzi na różne alergeny [12, 13]. Do chorób atopowych zalicza się: atopowe zapalenie skóry (AZS), czyli przewlekłą, zapalną chorobę naskórka i skóry właściwej, astmę oskrzelową, alergiczny nieżyt nosa oraz alergiczne zapalenie spojówek. W  patogenezie atopii główną rolę odgrywają czynniki genetyczne. Ryzyko zachorowania u  dzieci zdrowych rodziców wynosi 5-15% i  wzrasta do 20-40% w  przypadku stwierdzenia choroby u jednego z rodziców. Jeśli atopia występuje u  obojga rodziców, ryzyko zachorowania dziecka wynosi aż 60-80% [12, 13]. Poza dziedzicznymi uwarunkowaniami na jej wystąpienie mają wpływ również czynniki środowiskowe, przede wszystkim zanieczyszczenie środowiska, alergeny pokarmowe i  wziewne oraz stres i  czynniki psychiczne. Efektywność probiotykoterapii w przypadku atopowego zapalenia skóry poparta jest wieloma badaniami. Według licznych doniesień klinicznych w przypadku chorób o podłożu atopowym, głównie AZS, zastosować można następujące szczepy probiotyczne [14]:

a) w zapobieganu:

– Lactobacillus rhamnosus GG,

– Escherichia coli O83,

b) w leczeniu:

– Lactobacillus rhamnosus GG,

– Lactobacillus rhamnosus 19070-2,

– Lactobacillus reuteri DSM 122460,

– Lactobacillus fermentum VRI-003 PCC,

– Bifidobacterium lactis Bb-12.

Isolauri i wsp. w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z  podwójnie ślepą próbą wykazali, że podawanie niemowlętom z atopowym zapaleniem skóry szczepów Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) oraz Bifidobacterium lactis Bb-12 zmniejsza nasilenie i rozległość objawów atopii [15].

Wieloletnie badania prowadzone przez Kalliomaki i  wsp. dowiodły, iż podaż szczepu LGG kobietom ciężarnym z dodatnim wywiadem alergicznym na 2-4 tyg. przed porodem, a  następnie przez 6  mies. po porodzie matce (jeśli karmiła naturalnie) lub niemowlętom (w przypadku karmienia mieszanką mlekozastępczą) dwukrotnie zmniejszyła ryzyko wystąpienia wyprysku atopowego u dzieci w wieku 2 lat [16]. Również w kolejnych latach życia (4 i 7 rok) odnotowano zmniejszone ryzyko wystąpienia objawów.

Przeprowadzona przez Lee i wsp. metaanaliza nie wykazała jednak skuteczności probiotyku w  łagodzeniu już istnieją- cych zmian atopowych [17].

Ponadto w  badaniach przeprowadzonych przez Kukkonem i wsp. dowiedziono, iż również synbiotyk, czyli połączenie działania probiotyku z prebiotykiem, zapobiega atopii, przede wszystkim AZS do 2 r.ż. [18]. Wiek ten był punktem odcięcia, gdyż oceniono, że właśnie wtedy występuje największe ryzyko zachorowań na choroby alergiczne (alergia pokarmowa, egzema, astma, alergiczny nieżyt nosa). W badaniu tym kobietom w ciąży, z wysokim ryzykiem atopii u dziecka, przez 2 -4 tygodni przed zaplanowanym porodem podawano mieszaninę 4  szczepów probiotycznych (LGG, Lactobacillus rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve Bb99, Propionibacterium freudenreichil ssp. shermani). Następnie niemowlętom do 6 mies.ż. podawano tę samą mieszankę połączoną z  galaktozooligosacharydami. Podczas suplementacji oraz w  2 r.ż. oceniano florę kałową badanych, w  powiązaniu z  objawami klinicznymi. Wykazano, iż bakterie z  rodzaju Lactobacillus oraz Bifidobacterium dużo częściej kolonizowały jelito badanej grupy w stosunku do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowo zaobserwowano, że dzieci, u  których wystąpiło AZS, były rzadziej skolonizowane przez szczepy probiotyczne aniżeli dzieci zdrowe. Ponadto suplementacja synbiotykiem wpłynęła na spadek występowania AZS u badanych dzieci w stosunku do placebo, aczkolwiek nie odnotowano istotnego wpływu na redukcję występowania pozostałych chorób alergicznych.

W  chwili obecnej probiotyki stanowią skuteczną opcję, zarówno terapeutyczną, jak i profilaktyczną, u pacjentów alergicznych. Jak wspomniano w niniejszej pracy, ich skuteczność w  prewencji choroby wydaje się być wyższa aniżeli w  łagodzeniu już istniejącej alergii. Oprócz skuteczności działania ich niewątpliwą zaletą jest bowiem bezpieczeństwo stosowania (również u dzieci) oraz brak działań niepożądanych. Rosnąca skala problemu stawia badaczy przed koniecznością dalszych analiz, oceniających efektywność kolejnych szczepów probiotycznych.

Autorzy :

Anna Adamska1, Mirosława Gałęcka1, Patrycja Szachta1, Wojciech Cichy21 Instytut Mikroekologii w Poznaniu
2 I Katedra Pediatrii, Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

W naszym ośrodku przeprowadzane są badania diagnostyczne dla pacjentów z całej Polski w aspekcie oceny:

• zaburzeń mikroflory jelitowej, z indywidualnymi wskazaniami do probiotykoterapii i prebiotykoterapii
• zaburzeń funkcjonowania przewodu pokarmowego
• alergii i nietolerancji pokarmowych
• kwasów metabolicznych w moczu wraz z indywidualnie dobraną propozycją suplementacji

Piśmiennictwo

1. Popińska K., Stolarczyk A., Socha J.: Alergia pokarmowa u  dzieci – profilaktyka i leczenie. Przew. Lek., 2002, 78 -82.

2. Rosińska A., Stajkowska I., Cichy W.: Rola alergenów pokarmowych w etiopatogenezie atopowego zapalenia skóry. Post. Dermatol. Alergol., 2007, 15, 224 -232.

3. Murkowicz J.: Alergiczne zapalenie jelita cienkiego i  enteropatia w alergii pokarmowej. [w:] Gastroenterologia i hepatologia kliniczna, red. S. Konturek, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2001, 299 -304.

4. Haevy P.M., Rowland I.R.: The gut microflora of the developing infant: microbiology and metabolism. Microb. Ecol. Health Dis., 1999, 11, 75 -83.

5. Kirjavainen P.V., Apostolou E., Salminen S.J., Isolauri E.: New aspects of probiotics – a novel approach in the management of food allergy. Allergy, 1999, 54, 909 -915.

6. Atkinson W., Sheldon T.A., Shaath N., Whorwell P.J.: Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a  randomised controlled trial. Gut, 2004, 53, 1459 -1464.

7. Bentz S., Hausmann H., Piberger S. i wsp..: Clinical relevance of IgG antibodies against food antigens in Crohn’s disease: a  double -blind cross -over diet intervention study. Digestion, 2010, 81, 252 -264.

8. Isolauri E., Rautava S., Kalliomäki M.: Food allergy in irritable bowel syndrome: new facts and old fallacies. Gut, 2004, 53, 1391 -1393.

9. Tlaskalova -Hogenova H., Stepankova R., Hudcovic T. i  wsp.: Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases. Immunol. Lett., 2004, 93, 97 -108.

10. Bjorksten B., Naaber P., Sepp E. i  wsp.: The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2 -year -old children. Clin. Exp. Allergy, 1999, 29, 342 -446.

11. Ivory K., Chambers S.K., Pin C. i  wsp.: Oral delivery of Lactobacillus casei Shirota modifies allergen -induced immune responses in allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy, 2008, 38, 1282 -1289.

12. Braun -Falco O., Plewig G., Wolff H.H. i wsp.: Stany zapalne skóry. [w:] Dermatologia. Tom I. red. W. Gliński, H. Wolska, Czelej, Lublin, 2002, 474 -484.

13. Grevers G., Rocken M.: Taschenatlas der Alergologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart–New York, 2001.

14. Cukrowska B., Czarnowska E.: Wpływ probiotyków na układ immunologiczny. Zakażenia, 2007, 1, 59 -64.

15. Isolauri E., Arvola T., Sutas Y., Moilanen E. i  wsp: Probiotics in the management of atopic eczema. Clin. Exp. Allergy, 2000, 30, 1604- -1610.

16. Kalliomäki M., Salminen S., Poussa T., Isolauri E.: Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo -controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol., 2007, 119, 1019 -1021.

17. Lee J., Seto D., Bielory L.: Meta -analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2008, 121, 116 -121.

18. Kukkonem K., Savilahti E., Haahtela T. i wsp.: Probiotics and prebiotic galacto -oligosaccharides in the prevention of allergic disease: a  randomized, double -blind, placebo -controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol., 2007, 119, 192 -198.

skonczony