Od jelita do depresji? Jak mikroflora jelitowa wpływa na nastrój?

Dr Patrycja Szachta
Mikroflora jelitowa odgrywa niesamowicie istotną rolę w funkcjonowaniu ludzkiego organizmu. Już w starożytności wiedziano, że zasiedlenie jelit „dobrymi mikrobami” sprzyja nie tylko prawidłowemu funkcjonowaniu przewodu pokarmowego, ale również długowieczności. Fermentowane produkty mleczne, w istotny sposób wzbogacające mikroflorę jelitową, spożywali już starożytni Grecy i Egipcjanie. Pierwsze udokumentowane doniesienia o prozdrowotnych właściwościach bakterii (a konkretniej szczepów zawartych w fermentowanym mleku) przekazywał już Pliniusz starszy w 76 r. n.e., rekomendując je jako idealne panaceum na dolegliwości żołądkowo – jelitowe i pokarm przyspieszający rekonwalescencję. Za ojca idei probiozy, czyli uzupełniania zaburzonej mikroflory jelitowej za pomocą wyselekcjonowanych bakterii uznaje się Ilja IljiczMiecznikowa, rosyjskiego immunologa. Przez lata obserwacji bułgarskich chłopców zauważył on, iż spożywanie przez te nacje znacznych ilości kumysu (mleczny napój fermentowany) prowadzi do zachowania zdrowia i przedłużenia życia (Libudzisz Z. 2002; Nowak A., 2010).

Odkrycie antybiotyków doprowadziło do spadku zainteresowania znaczeniem mikroflory jelitowej i probiotykami na kilkadziesiąt lat. Tym niemniej wiek XXI przyniósł ponowne odkrycie znaczenia probiotykoterapii. Wzrost oporności bakterii na probiotyki, systematyczny wzrost częśtości występowania alergii, chorób autoimmunologicznych, zaburzeń neurorozwojowych oraz szeregu innych chorób cywilizacyjnych wymusiły na środowisku medycznym konieczność poszukiwania nowych skutecznych metod zapobiegania i leczenia.

W ten sposób idea probiozy narodziła się ponownie. Szczepy probiotyczne są już niemal powszechnie wykorzystywane wprofilaktyce i skracaniu czasu trwania biegunek wirusowych i bakteryjnych, w profilaktyce i łagodzeniu alergii, eradykacjiHelicobacter pylori, wspomagająco w osiąganiu remisji nieswoistych chorób zapalnych jelit i wielu innych jednostkach chorobowych. Stosunkowym novum są jednak badania nad możliwością wykorzystywania szczepów probiotycznych w depresji i zaburzeniach nastroju.

Z uwagi na istotne powiązanie pomiędzy jelitem, składem ekosystemu jelitowego i funkcjonowaniem ośrodkowego układu nerwowego badania nad probiotykoterapią w leczeniu depresji wydają się bardzo celowe.

Mikroorganizmy jelitowe pełnią bowiem szereg istotnych funkcji w zachowaniu zdrowia. Największa ich liczebność bytuje w jelicie grubym. Łączna masa drobnoustrojów jelitowych wynosi około 1,5 – 2 kilogramów, a liczba komórek bakteryjnych przekracza liczbę komórek ludzkiego organizmu nawet 10 – krotnie. Taka mnogość wynika z pełnionych przez mikrobiotę ról. Wymienić tu należy chociażby: aktywację i regulację działaniu układu immunologicznego przewodu pokarmowego (GALT; ang: gut-associated lymphoid tissue) oraz wpływ na wytwarzanie cytokin, a w konsekwencji regulację nasilenia stanu zapalnego. Bakterie jelitowe hamują także namnażanie drobnoustrojów chorobotwórczych, biorą udział w syntezie szeregu witamin (z tym z grupy B i K) oraz wytwarzają szereg metabolitów sprzyjających uszczelnianie bariery jelitowej (przede wszystkim poliaminy i kwas masłowy) i regulują ekspresję białek strukturalnych budujących ścisłe połączenia (tight junction) pomiędzy komórkami jelita cienkiego. Przytoczyć należy także, iż do funkcji metabolicznych mikrobioty jelitowej należy przekształcanie steroidów i kwasów tłuszczowych oraz udział w absorbcji jonów. Systematycznie badane są zdolności bakterii jelitowych do przekształcania i neutralizacji związków potencjalnie karcinogennych (Cryan i wsp. 2012).

Coraz więcej wiadomo także o zdolności bakterii jelitowych do oddziaływania na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego. Jelita i mózg są bezpośrednio połączone nerwem błędnym, wchodzącym w skład tzw. osi jelitowo – mózgowej. Mikroorganizmy jelitowe są niezwykle istotnym elementem owej osi, wywierając wpływ na mechanizmy neuronalne, endokrynne i immunologiczne.

Wykorzystanie określonych bakterii u pacjentów z depresją po raz pierwszy przeprowadzano już na początku XX wieku, gdy dr George Porter Phillips opublikował pozytywne rezultaty zastosowania szczepów probiotycznych w grupie chorych na „melancholię” (Phillips 1910). W 1923 pojawiły się z kolei doniesienia, iż stosowanie szczepu Lactobacillus acidophilluspoprawia stan chorych na psychozy (Julianelle, 1923).

Wnioski te potwierdzają także współcześnie prowadzone badania. W 2004 wykazano, iż w zależności od składu ekosystemu jelitowego zwierzęta laboratoryjne różnie reagują na warunki stresowe (Sudo, 2004; Sudo N. 2006). Okazało się, iż myszy wychowane w warunkach sterylnych (tzw. germ– free) reagują na stres istotnym podwyższeniem kortykosteronu i kortykotropiny. Podobne reakcje nie zachodziły u myszy skolonizowanych. Jeszcze ciekawsze są wnioski płynące z dalszego etapu badania. Skolonizowanie zwierząt jałowych bakteriami fekalnymi pochodzącymi od zwierząt skolonizowanych doprowadziło do częściowego rewersu wydzielania tych związków pod wpływem stresu. Co więcej, podaż zwierzętom probiotycznego szczepu Bifidobacterium infantis całkowicie zahamowało wydzielanie kortykosteronu i kortykotropiny pod wpływem stresu. Ważny był jednak odpowiedni czas kolonizacji – korzystny efekt osiągano jedynie u zwierząt, które zostały skolonizowane przed ukończeniem 6 tygodnia życia. Wskazuje to na istotne implikacje pomiędzy składem mikrobioty, a reakcją na sytuacje stresowe. Istotną obserwacją były także niższe poziomy noradrenaliny i czynnika BDNF (neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego) w strukturach mózgu myszy jałowych, w porównaniu do zwierząt skolonizowanych (Sudo 2006).

Odkrycia te doprowadziły do prób wykorzystania probiotyków w hamowaniu reakcji stresowych u zwierząt (Desbonnet i wsp., 2009). Wykazano, iż probiotyczny szczep Bifidobacterium infantis podwyższa zawartość tryptofanu będącego substratem do produkcji „hormonu szczęścia” czyli serotoniny. Jednoczasowo podaż probiotyku istotnie zmniejszała stan zapalny, co wyrażało się w obniżaniu stężania cytokin prozapalnych (IL – 6, czynnika martwicy nowotworów TNF – alfa oraz interferonu gamma). Jest to niezwykle istotne odkrycie, gdyż jedną z hipotez rozwoju depresji jest tzw. hipoteza zapalna, wykazująca powiązanie pomiędzy stanem zapalnym, a zwiększonym ryzykiem rozwoju opisanej choroby. Bifidobacterium infantis nie jest jedynym szczepem o potencjalnym działaniu przeciwlękowymi przeciwdepresyjnym. Podobne działanie wydaje się wykazywać Lactobacillus rhamnosus JB – 1. Szczep ten podawany młodym szczurom w sytuacji stresowej wpływał na ekspresję receptorów dla GABA (kwas γ-aminomasłowy), pełniącego istotną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu układu nerwowego. Modulacja ta zachodziła drogą nerwu błędnego, gdyż protekcyjny efekt nie występował u zwierząt poddanych wagotomii (Javier i wsp., 2011). Korzystne efekty osiągano także u zwierząt otrzymujących mieszaninę szczepów probiotycznych Lactobacillus helveticus i Bifidobacterium longum (Girard, 2009).

Korzystne efekty badań na zwierzętach znalazły potwierzenietakże w analizach na ludziach. W badaniu Messaoudi i wsp. wykazano, iż stosowanie propbiotycznej mieszaniny Lactobacillus helveticus R0052 i Bifidobacterium longumR0175 łagodzi nie tylko objawy stresu u szczurów, lecz także u ludzkich ochotników. Zaobserwowano także redukcję nasilenia lęku, depresji, współczynnika agresji – wrogości i poziomu kortyzolu (Messaoudi, 2011). Stosowanie szczepu Lactobacillus casei Shirota znacząco obniżyło poziom lęku w grupie pacjentów z zespołem chronicznego zmęczenia w porównaniu z placebo (Rao, 2009).

Probiotykoterapia wydaje się więc bardzo obiecującą alternatywą wspomagającego leczenia u pacjentów z depresją i innymi zaburzeniami psychiatrycznymi. Przedstawione analizy dały początek badaniom nad tzw. psychobiotykami, czyli szczepami probiotycznymi ukierunkowanymi na poprawę funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego (Kelly JR., 2015; Romijn AR., 2015).

Należy także podkreślić rolę szczepów probiotycznych w profilaktyce zaburzeń nastroju. Badania wskazują bowiem, iż czynniki stresowe wpływają na silne zaburzenie mikroflory jelitowej, a to w konsekwencji może być jeden z czynników sprzyjających rozowjowi zaburzeń psychiatrycznych. Czynniki stresowe – zarówno silne i krótkotrwałe jak i długoczasowe – wpływają na silną redukcję liczebności Lactobacillus i Bifidobacterium (Timoveyev I., 2002; Moore WE., 1978). Te ostatnie wydają się ponadto niezmiernie wrażliwe na aktywność fizyczną wysokiego wyczynu (Lizko, 1987).

Być może bakterie bytujące w naszych jelitach okażą się być kluczem nie tylko dla leczenia zaburzeń nastroju i depresji, ale staną się również skuteczną opcją profilaktyki tych zaburzeń. Nie od dziś bowiem wiadomo, że zarówno zdrowie jak i choroba bytują właśnie w jelicie.

 

W naszym ośrodku przeprowadzane są badania diagnostyczne dla pacjentów z całej Polski w aspekcie oceny:

• zaburzeń mikroflory jelitowej, z indywidualnymi wskazaniami do probiotykoterapii i prebiotykoterapii
• zaburzeń funkcjonowania przewodu pokarmowego
• alergii i nietolerancji pokarmowych
• kwasów metabolicznych w moczu wraz z indywidualnie dobraną propozycją suplementacji

Piśmiennictwo

1. Libudzisz Z. 2002. Probiotyki i prebiotyki w fermentowanych napojach mlecznych. Pediatria Współczesna. Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 4(1):19-25
2. Nowak A, Śliżewska K and Libudzisz Z. 2010. Probiotyki – historia i mechanizmy działania. Żywność. Nauka. Technologia. Jakość 4(71):5-19
3. Phillips JGP, The treatment of melancholia by the lactic acidbacillus. J Mental Sci 1910, 56: 422–431.
4. Cryan John F. i Timothy G. Dinan. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nature Reviews Neuroscience, published online 12 September 2012
5. Sudo Nobuyuki, Yoichi Chida, Yuji Aiba, Junko Sonoda, Naomi Oyama, Xiao-Nian Yu i wsp. Postnatal microbial colonization programs the HPAsystem for stress response in mice. J Physiol
6. 2004;558 (Pt 1): 263–275.
7. Sudo N. Stress and gut microbiota: does postnatal microbial colonization program the hypothalamic–pituitary–adrenal system for stress response? IntCongr Ser 2006; 1287, 350–354.
8. Javier A. Bravo, Paul Forsythe, Marianne V. Chew, Emily Escaravage, Hélène M. Savignaca, Timothy G. Dinan i wsp. Ingestion
9. of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus
10. nerve PNAS 2011; 108, 38.
11. Girard Stéphanie Anne, Thierno Madjou Bah, Sévan Kaloustian, Laura Lada Moldovan, Isabelle Rondeau, Thomas A. Tompkins i wsp. Lactobacillus helveticus and Bifi dobacterium longum taken in combination reduce the apoptosis propensity in the limbic system after myocardial infarction in a rat model. British Journal of Nutrition 2009; 102, 10, 1420–1425
12. Messaoudi Michael, Robert Lalonde, Nicolas Violle, Herve Javelot, Didier Desor, Amine Nejdi i wsp. Assessment of psychotropic- like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticusR0052 and Bifi dobacterium longum R0175) in ratsand human subjects. British Journal of Nutrition 2011; 105, 755–764.
13. Kelly JR1, Kennedy PJ2, Cryan JF3, Dinan TG1, Clarke G1, Hyland NP.: Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. 2015 Oct 14;9:392. doi: 10.3389/fncel.2015.00392.
14. Romijn AR, Rucklidge JJ.: Systematic review of evidence to support the theory of psychobiotics.Nutr Rev. 2015 Oct;73(10):675-93. doi: 10.1093/nutrit/nuv025. Epub 2015 Sep 13.
15. Timoveyev I, Loseva E, Alekseeva T, PerminovaN. Stability to sound stress and changeability in intestinal microfl ora. Eur Psychiatry 2002;17 (Suppl. 1): 200.
16. Moore WE, Cato EP, Holdeman LV. Some current concepts in intestinal bacteriology. Am J Clin Nutr1978; 31 (Suppl.): S33–42.
17. Lizko NN. Stress and intestinal microfl ora. Nahrung 1987; 31: 443–447